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第七期:鞘脂类和抗菌肽在AD中的功能地位

发布人:系统管理员 发布日期:2015/6/17 来源:本站 浏览:次 字号:

Kyungho Park, Sinhee Lee? and Yong-Moon Lee

图片来自网络

摘要

炎症性皮肤疾病(比如特应性皮炎和酒糟鼻)有复杂的屏障破坏和先天性免疫缺陷。上皮先天性免疫反应的第一道防线是抗菌肽(AMPs),AMPs显示出广谱的抗菌活性,所以能抵御多种细菌,包括G+和G-的细菌、病毒和真菌。AD患者皮肤上的AMPs的缺陷使其不能保护身体避免致命的病原菌感染。与AD相反,皮肤也会出现AMPs过度表达的现象,酒糟鼻就以过度表达的抗菌肽(CAMP)为特征,而这种抗菌肽的产物导致了慢性的上皮炎症。就这一点而言,AMP的产生依赖关键的神经酰胺代谢物S1P这个机制来控制,而增加AMP的产生可能被认为是治疗这些皮肤疾病另一种措施,升高的S1P水平明显地刺激CAMP表达,这也提高并改善AD患者皮肤对抗多种病原菌的抗菌活性。

引言

AD患者的皮肤对金黄色葡萄球菌的定植高度易感。皮肤抵抗细菌侵袭的防御系统显着地在AD患者中被破坏。金黄色葡萄球菌定植的高度可能性在IgA下降和PH向碱性的轻度改变的AD皮肤中也被发现。近来,相关研究人员发现鞘脂类代谢产物和抵御金黄色葡萄球菌定植机制间有重要联系,联系归结为神经酰胺下降水平反映了AD患者皮肤鞘脂类代谢产物改变的可能。内质网应激刺激了CAMP、前凋亡鞘脂、神经酰胺、鞘氨醇和抗凋亡1-磷酸鞘氨醇(S1P)的产生.在之前的研究中,一系列外部的破坏(包括内质网应激)刺激了神经酰胺的产生。目前,相关研究也显示出CAMP的产生是通过新的不依赖于维生素D受体的NF-κB- 和C/EBPα通路的调节机制。有意思的是,鞘脂类代谢产物特别是神经酰胺是通过神经酰胺酶被转化成鞘氨醇,或者是S1P通过S1P磷酸酶-1去磷酸成为鞘氨醇,这都是在内质网应激亚氧化水平中发生的。于是,鞘脂代谢产物神经酰胺、鞘氨醇和S1P可能作用于皮肤的先天性免疫。


这里,我们介绍由皮肤上皮细胞释放的抗菌肽的活化或者上调与防御机制间关系,这个机制由AD中鞘脂信号分子调节的。

关键上皮抗菌肽的功能和重要性

哺乳动物上皮组织,比如胃肠道、呼吸道、生殖道、粘膜上皮和皮肤,位于与外界环境交界处。在上皮组织中,机体持续地与外源性微生物病原体接触。这些上皮组织上形成一种保护机制AMP(也叫做宿主防御肽),AMP显示出广谱的抗菌活性并能抵御多种细菌,包括G+和G-的细菌、真菌、包裹的细菌和转移的癌细胞。除了抗菌活性,AMP也被强调有加强先天性/获得性免疫的能力,这个能力是通过免疫调质实现的。在人类和其他哺乳动物,有两种主要的AMP家族,分别是防御素和CAMP。防御素广泛地分布于哺乳动物上皮和吞噬细胞。CAMP在结果上和进化上区别于抗菌肽,同时也与防御素在数量和分布上相似。除了CAMP和防御素,其他抗菌肽比如富组蛋白、皮离蛋白和阴离子肽也存在。然而,一些抗菌肽在一些动物种类和组织中是保守的。这篇综述描述并讨论两种上皮AMP家族β-防御素和CAMP的关键特点。

防御素

防御素有6个保守的半胱氨酸残基,是一种小的阳离子肽。防御素划分为3个亚家族:α、β和θ防御素,这是基于半胱氨酸残基来形成三个二硫桥的配对来划分的。现认为α防御素来自于人类5个基因,中性粒细胞防御素(HNP-1)、HNP-2、HNP-3、HNP-4和人类防御素(HD-5)。α防御素主要由中性粒细胞产生,就我们所知在角质细胞中并没有。然而,β防御素(hBDs)由超过30个β防御素基因所编码,角质细胞表达hBD-1到hBD-3。不像α和β防御素都可以在人类中表达,θ防御素蛋白在人类中仍未被发现。


hBD-1持续表达在人上皮中,然而hBD-2和hBD-3抗菌肽在上皮都是可诱导蛋白,诱导依赖于一系列因子,包括病原性细菌、细胞因子、生长因子或者像UVB照射的外界应激。这些因素在皮肤中通过不同途径诱导hBD产生。TLR4显示出能识别脂多糖(LPS)来诱导hBD-2而不是hBD-3的在角质细胞中的表达。而且,hBD-2主要由IL-1调控,而hBD-3的产生主要受IL-6和上皮生长因子影响,这就提示不同的刺激因子和调节机制与不同的hBDs产生相关。hBD-3有潜在的抗微生物活性,它能抵御外来微生物病原体包括G+和G-细菌,然而hBD-2没有对抗G+金黄色葡萄球菌的显着效应,而金黄色葡萄球菌是AD患者的易感染细菌,它定植于大概90%的AD患者。

抗菌肽

第一次发现CAMP活性是在猪身上,经过一系列调差已经发现CAMP存在在多种哺乳动物种类中:兔子、人类、羊、老鼠、猴子,最近发现在狗身上也有。哺乳动物的CAMPs是一种小的,阳离子的,两性分子肽,分子大小范围小于200个氨基酸残基。人类有一个单独的CAMP基因,这个基因编码无活性的叫做CAP18前体蛋白。这个无活性的前体包含一个N末端结构域和C末端肽结构域。同一部位的蛋白酶(比如丝氨酸蛋白酶3、激肽释放酶5或者7)能分解CAP18这个无活性的C末端结构域,从而形成活性的AMP(比如LL-37,LL-37有抗微生物的活性)。

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