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第五期:过敏反应与芳香烃受体在肥大细胞活化中的新通路

Riccardo Sibilano, Carlo E. Pucillo, Giorgia Gric

发布人:系统管理员 发布日期:2015/5/11 来源:本站 浏览:次 字号:

免疫系统中AhR活化机制

AhR最初重要的免疫特征是由于其与二恶英结合参与免疫调节这个独特的性质, 二恶英是一个着名的免疫细胞毒性物质。一般认为AhR是是细胞内外源性物质和物质代谢物的胞质传感器,在与配位相互作用后被激活,再转入细胞核,并激活一系列炎症和抗炎基因,这些基因在历史上划分为的缩写为DRE(二恶英反应元件)基因类型。在过去15年里,我们目睹了周围关于AhR的研究越来越让人振奋,这些研究揭示了AhR在调节免疫反应中更广泛的功能,其针对于二恶英本身之外大量的化学物质和环境因素都有反应能力。

AhR是广泛表达于先天性和适应性免疫系统的细胞,表明不同病理中AhR的不同的作用。在本文中,我们专注于AhR在过敏中的作用,特别是AhR和IL-17的概述。此外,基于最近对已肥大细胞的AhR的发现,我们一方面讨论MC同时接触抗原(Ag)绑定高亲和力受体IgE和 AhR两者共刺激下的作用,另一方面讨论了在MCs 中AhR介导的反应在过敏和慢性疾病中的启示。总之,我们还简要总结并讨论了AhR怎样激活可以被认为是一种很有前途的目标,这个目标是在过敏相关反应诱导免疫耐受,免疫耐受是通过诱导调节性T细胞(Treg)扩张和/或MC无能实现的。


AhR信号途径综述

AhR是异型生物质和天然化学物质的胞质受体,也是一种高度保守bHLH-PAS转录因子家族的成员。在细胞质中,AhR与Hsp90,ARA9和p23结合,它们共同调节其细胞核的移位。核移位的过程开始时,疏水的AhR配体通过细胞膜的扩散绑定AhR,进而引起蛋白质构象变化。然后AhR与配体迅速进入细胞核,随后结合共激活剂ARNT导致DRE的转录。一些典型的DRE基因包括一些编码的蛋白质参与解毒的过程的基因,如细胞色素P450酶(CYP1A1、CYP1A2 CYP1B1)、谷胱甘肽S转移酶,尿苷二磷酸甘油酸转移酶,依赖NAD(P)H氧化还原酶-1,醛脱氢酶3 a1。有趣的是,Hsp90和p21与增强MC脱粒的激活和过敏性炎症有关。

AhR、IL-17和过敏

从一个历史的角度来看,第一个对AhR在免疫系统中的作用的理解来自Veldhoenet等人的研究。相关研究显示IL-17表达CD4 + T细胞(Th17)表达相对高水平的AhR,这是相比其他细胞包括Treg CD4 + T细胞。一方面,AhR引起的体内Th17子集的扩张,干扰Treg产生(AhR由FICZ激活),以及它负责Th17相关细胞因子IL - 22生成。这个过程在自身免疫性疾病的小鼠模型中伴随着一个具体病理过程的恶化,小鼠模型有实验免疫脑脊髓炎(多发性硬化症的小鼠模型、EAE),但是这些发现也被扩展到其他模型的疾病,包括关节炎、鼻炎和肠道免疫疾病模型。


另一方面,在EAE模型中AhR激活也可以诱发Treg扩张。事实上,二恶英摄入提供了对EAE的保护,不是因为Treg细胞的产生,而是由于Th17细胞分化的抑制。这些与其他研究结果的冲突,冲突的研究表明在体外在AhR受体激动剂(包括二恶英)作用下Th17分化并提升IL-17和IL - 22表达,但没有引起Treg分化。这样的效果可以归因于体内微环境可能会影响Th17细胞的分化,不同于体外实验。最近,注意力都集中在导致AhR激活和依赖AhR IL-17产生这个过程,这个过程发生在先天免疫系统的细胞,细胞如TCR T细胞中。潜在的意思是同时暴露于病原体和AhR配体的皮肤粘膜屏障或胃肠道可以影响免疫反应的第一阶段,这个阶段包括诱导细胞明显IL-17响应,IL-17是来自于定居于组织的TCR型 T细胞的储蓄。有趣的是,在过去的两年里,几组科研小组研究了气道中过敏性炎症的分布、激活,和依赖IL-17的IL-13诱导(部分与气道重构相关),并提供了一个新颖的视角,这个视角是关于理解固有细胞如何有助于过敏性炎症过程。一般认为,值得一提的是,过敏的启动过程之间的联系以及先天与后天免疫反应之间交流是缺失的或很大程度上不清楚。


AhR与肥大细胞(MCs)

MCs在激活后可以产生广泛的炎症细胞因子、趋化因子、脂类化合物和血管活性的胺,肥大细胞特有的回应能力随着外部刺激和并推动免疫反应。

MC生物学研究的特定方面有AhR激活对细胞因子生产的影响,以及MCs的成熟和稳定,这都是在存在内源性配体FICZ(色氨酸代谢的产物)下的研究的。在这两个研究下,单独研究了AhR激活或连同研究典型的IgE /抗原(Ag)激活。与Th17细胞相似,MCs高水平表达AhR,但AhR在其配体或者其受体激动剂条件下会出现突然消退。用AhR配体FICZ作用后,MCs通过增强组胺的生产,LTC4,促炎细胞因子IL - 6和IL-13,加强典型的IgE / Ag依赖反应。另一个重要的在这两篇文章中都研究的MC特点,这个特点是为了应对AhR激活,MC产生的活性氧(ROS),这突显出一个潜在的AhR配体对血管和神经系统的影响,这是通过MCs活化产生的。此外,周等人报道AhR在 MCs的成熟和体内稳定的作用,表明AhR缺陷的 MCs的特点是生产IL-13受损和线粒体损伤。

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