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第二期:特应性皮炎(纵览皮肤屏障功能紊乱的复杂性)

发布人:系统管理员 发布日期:2015/3/20 来源:本站 浏览:次 字号:

编译自J ALLERGY CLIN IMMUN?,journal of allergy and clinical immunology


特应性皮炎的流行已经呈现一种稳定增长的状况,而其中的大部分原因依然难以确定。同样的,除外新型生物免疫靶向药物,目前有效治疗AD的治疗手段在过去几年时间里还没有明显的突破。对这种矛盾现象的一个解释是特应性是由于免疫系统原发性功能异常所致的这个观点已经流行有好几十年,这种大多数针对削弱免疫系统活力的观点限制了新颖的治疗策略的发展。最近研究显示对于AD患者上皮功能失常也有同样的重要作用,这可能产生在治疗这种常见皮肤疾病新方法。该杂志目前介绍了一个涉及到上皮功能的新基因,这个基因对AD的临床发病有作用。

在过敏性皮肤疾病中改变范例

在有过敏性皮肤疾病患者上的免疫异常这个发现作为上皮的主要缺陷的直接结果,这个就提示了在皮肤屏障异常和免疫异常间有复杂的关系,而这是之前没有认识到的。这种屏障位于上皮最上层(角质层),并由3种主要原件组成:细胞角蛋白丝、细胞间的脂质和位于两者间的角质细胞包膜,而这种包膜在角质细胞分化过程中逐渐取代上皮细胞的细胞膜。上皮屏障在陆生生命体中有关键作用。它通过避免水分和重要组分的散失,同时抵御有害入侵者(包括过敏原)获得进入循环和组织途径发挥作用的。

最近发现已经证实过敏可以由原发性的孤立上皮缺陷所引起这个观点。内瑟顿综合征显示出头发缺陷和特应性体质,而且表明特应性体质是由丝氨酸蛋白酶的一种自然抑制剂的功能缺陷引起的,从而引起上皮内蛋白水解活性的提高和异常的上皮分化。编码FLG(上皮屏障的重要成分)的基因突变在寻常型银屑病和AD中都有发现。最近发现上皮中桥粒芯蛋白1的缺陷表达破坏了上皮中细胞间粘附作用的稳定性,这就导致了以皮肤屏障功能破坏和多种过敏为特征的异常生理状况。

不是只有上皮酶和皮肤结构细胞质或者膜蛋白的功能缺陷足以破坏皮肤屏障的完整性,一些研究显示出这些缺陷甚至可以通过上皮细胞导致多种炎症介质表达的局部变化,于是表明在过敏性皮肤疾病发病机制中上皮的一个直接的免疫机制。

上皮中的连接抑制

本杂志这个月出版的两篇文章中,sasaki等人成功描述出片尾老鼠表型的遗传基础。片尾老鼠显示出有干燥的毛发和在无病原菌刺激下的自发性皮炎,于是它们被用来作为AD的模型达好几年。这种老鼠由携带着叫做ma隐形突变的基因的老鼠杂交产生,并且携带着两种突变maft。片尾老鼠最近发现携带着老鼠Flg基因的缺失,这提示Flg缺陷可能解释这些老鼠患有皮疹的可能性,类似于患有AD的人类的情况。令人惊奇的是,发现基因工程导致Flg缺失的老鼠显示出屏障功能损坏,但是缺少片尾老鼠自发性的产生皮肤炎症的倾向。这个问题中的2个研究,2组都运用了遗传技术来把Flg从ma突变中分开。发现片尾老鼠的纠缠毛发表型归因于Tmem79功能缺失的突变。出乎意料的是,是Tmem79突变而不是Flg的缺失与老鼠发生皮炎相关。而且,外源基因Tmem79的表达能够拯救片尾老鼠的毛发和皮炎症状。Tmem79主要表达在上皮中的颗粒层,它的缺失与板层小体的不正常功能相关。板层小体是高尔基运送特异性的细胞器,高尔基运送有将脂质和蛋白酶运送到上皮最上层的作用。

围绕前景需要更多数据、更多质疑

一样的,新的数据提出了更多的疑问。首先,虽然不正常的板层小体连接在过去已经在一些单基因条件设定下被涉及,但是它们不正常的功能还没有一律在导致过敏相关症状中发现。在患有内塞顿综合征中已经发现板层小体不成熟的分泌。相反地,板层小体下降的分泌已经在患有一些其他角化非炎症疾病患者中被发现。这些矛盾的发现依然需要被解释。同时,他们提示板层小体异常的连接可能有作用但是确实不足以完全导致皮肤过敏反应。

更有意思的是FLG基因突变在人类患者中已经显示出很强的相关性这个事实,然而Flg基因的缺失似乎在老鼠不足以中导致皮炎。与环境过敏原相互作用、遗传修饰特征效应或者两者在人类患者中可能解释这个分歧。这个问题直接相关是人类Tmem79基因单核苷酸多态性显示出与人类AD患者有意义的风险相关性这个事实,甚至当控制FLG基因突变的影响的时候,这提示两种基因产物可能在疾病的发病机制中都有作用。进一步扩大可能涉及到导致过敏事件连锁反应的蛋白质谱是最近展示大量角蛋白相关分子缺陷大范围的研究。

总的来说,这2个研究不仅进一步揭示了AD的发病机制,而且重点强调了皮肤屏障代表一个通常被忽略但是具有临床重要性的目标这个事实,而这个目标是针对老的和新颖的AD的治疗方法。

?翻译:杨 ?瑶(重庆医科大学2014级研究生)

审校:曾 ?丹(体育365打水_365体育交流群_365体育官网)

? ? ? 周维康(体育365打水_365体育交流群_365体育官网)

?美工:薛浙南 ?李杰

原文PDF阅读表皮屏障功能紊乱.pdf